Uwe Gröber , 1, * Klaus Kisters , 1, 2 a Joachim Schmidt 1
National Institutes of Health, databáza PMC: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3875920/#__sec2title
1. Úvod
Vitamín B12 je esenciálny vitamín rozpustný vo vode, ktorý je životne dôležitý pri hematopoéze, funkciách nervového systému, udržiavaní neporušenej gastrointestinálnej sliznice a regulácii mnohých ďalších metabolických procesov závislých od B12. Štrukturálny rámec vitamínu B12 je založený na corrinovom kruhovom systéme obsahujúcom štyri redukované pyrolové kruhy a centrálny atóm kobaltu ( obr. 1).
Substitúcia na šiestom ligande atómu kobaltu
- – s CN vedie ku kyanokobalamínu,
- – s OH- vedie ku hydroxykobalamínu,
- – s H2O vedie ku aquokobalamínu,
- – s NO vedie ku v nitrokobalamínu,
- – s CH3 vedie ku methylcobalaminu,
- – s 5-desoxyadenosylom vedie ku adenozylkobalamínu.
Vitamín B12 je súhrnný názov pre tieto rôzne substituované korrinoidy. Hlavnými biochemickými účastníkmi sú dve koenzýmové formy vitamínu B12, ktoré sa produkujú a aktivujú v dvoch oddelených bunkových kompartmentoch: metylkobalamín v cytosóle a adenosylkobalamín v mitochondriách.
Metylkobalamín funguje ako kofaktor metionínsyntázy, ktorá katalyzuje remetyláciu homocysteínu na metionín, pričom metylová skupina pochádza z 5-metyl-THF. Ako najdôležitejší koenzým pri prenose metylových skupín zohráva významnú úlohu pri prenose teliesok C1, napr. pri syntéze cholínu a regenerácii metionínu z homocysteínu (metionín syntáza) za účasti kyseliny 5-metyltetrahydrolistovej pre tvorbu teliesok C1 THF . Metylácia kobalamínu prebieha v cytosóle.
Adenkozylkobalamín je dôležitým kofaktorom pri prešmykových reakciách, napríklad d-metylmalonyl-CoA-mutázy pri degradácii nepárneho uhlíkového skeletu aminokyselín (treonín, valín, metionín) a mastných kyselín (propionyl-CoA). Ak táto reakcia nemôže prebehnúť v dôsledku nedostatku kobalamínu, metylmalonyl-CoA sa hydrolyzuje na kyselinu metylmalónovú a vylučuje sa močom. Tvorba adenosylkobalamínu prebieha v mitochondriách. To si vyžaduje, aby sa centrálny atóm Co3+ redukoval na Co1+ v reakcii závislej od NADH/H+ a FADH2. Zvyšný adenozyl je dodávaný prostredníctvom ATP.
Kobalamín významne prispieva k hematopoéze, syntéze myelínu a syntéze epitelového tkaniva. Ako koenzým je tiež hlavnou zložkou metabolizmu mastných kyselín, sacharidov a nukleových kyselín [ 1 ].
2. Príznaky nedostatku vitamínu B12
Nedostatok vitamínu B12 sa u ľudí prejavuje najmä ako
- – poruchy krvotvorby, ovplyvňujúce najmä tvorbu erytrocytov,
- – neurologické/psychiatrické poruchy a
- – epitelové zmeny v sliznici tráviaceho traktu [ 2 ].
Poruchy krvotvorby a neurologické následky majú osobitný klinický význam, pretože môžu súvisieť so závažnými alebo dokonca život ohrozujúcimi ochoreniami. Zatiaľ čo hematopoetické zmeny sú vysoko charakteristické, a preto sú primárnymi indikátormi pri diagnostike nedostatku vitamínu B12, neurologické poruchy vykazujú oveľa väčší rozsah variácií a nedostávajú sa v klinickej praxi ako účinky nedostatku B12. Neurologické poruchy sú však často najskoršími a v niektorých prípadoch jedinými klinickými príznakmi funkčného nedostatku vitamínu B12. Údaje o výskyte sa líšia. Podľa IOM (Institute of Medicine, Washington, DC, USA) má 75 % – 90 % osôb s klinicky relevantným nedostatkom B12 neurologické poruchy, 1 , 3 , 4 ]. Neurologické poruchy sa môžu vyskytnúť súčasne s hematologickými zmenami alebo nezávisle od nich. Celkovo možno predpokladať, že asi u 60 % pacientov s pernicióznou anémiou sa prejavia aj príznaky lanovej myelózy. Asi štvrtina pacientov s potvrdeným nedostatkom vitamínu B12 a neurologickými poruchami nevykazovala žiadne hematologické zmeny. Je zaujímavé, že existuje aj inverzná korelácia medzi závažnosťou hematologických a neurologických porúch [ 5 ]. Čím sú neurologické poruchy závažnejšie, tým sú hematologické zmeny menej výrazné a naopak. Príčiny tohto stavu nie sú známe.
Nedostatok vitamínu B12: Široká škála neurologických prejavov
Najvýraznejšími neurologickými príznakmi sú parestézie alebo znecitlivenie kože, ruky alebo nohy, ktoré „zaspali“, nestabilná chôdza a poruchy koordinácie až po paralýzu vrátane. Tieto symptómy sú prejavom funikulárnej myelózy (funicular spina cord disease, subakútna kombinovaná degenerácia (SCD) miechy) [ 6 , 7 ]. Tento stav sa vyvíja v dôsledku kombinovanej degenerácie laterálnych a zadných funiculi miechy v dôsledku defektných myelínových puzdier a je demyelinizačným ochorením. Ovplyvnené štruktúry:
- – zadné nervové zväzky, funikuly, miechy, (ktoré sprostredkúvajú hmatové vnímanie a propriocepciu),
- – cerebelárne laterálne funikuly, (ktoré tiež prispievajú k proprioceptívnemu vnímaniu) a
- – medulárny pyramídový trakt, Funiculus separans , (ktorý prispieva k motorickej kontrole).
Výsledná neuropatia je symetrická a je výraznejšia v nohách ako v rukách. Vo väčšine prípadov má táto neuropatia formu senzomotorickej periférnej polyneuropatie, hoci sú možné aj mononeuropatie (optické alebo čuchové), autonómne neuropatie (impotencia, inkontinencia) a kombinované formy (myelopatia a neuropatia) [ 3 , 7]. Pacienti si spočiatku všimnú parestéziu, najskôr na chodidlách a niekedy aj na rukách, ktorá sa potom v priebehu ochorenia rozšíri na končatiny. Po zmyslových poruchách nasledujú motorické poruchy (svalová slabosť, príznaky ochrnutia a poruchy motorickej koordinácie). Rýchlosť nervového vedenia je znížená v motorických a senzorických nervoch. Ak by sa toto ochorenie neliečilo, najhorším prípadom tohto ochorenia by bola paraplégia. Možné sú aj poškodenia centrálnych nervových dráh a cerebrálne poruchy vedúce k psychiatrickým symptómom. Je pozoruhodné, že sa vyskytli prípady funikulárnej myelózy s normálnymi hladinami vitamínu B12 v sére, ale s metabolickým nedostatkom vitamínu B12 [ 8 ].
Symptómy cerebrálnych porúch sa líšia a môžu zahŕňať zmätenosť, stupor, apatiu, poruchy pamäti a úsudku alebo dokonca psychózy, depresie a demenciu. Poruchy mozgu, aj keď menej časté ako periférne symptómy, sú v praxi podceňované. Katatónia je tiež popisovaná ako psychiatrická forma nedostatku vitamínu B12. Obmedzenia mentálnej výkonnosti súvisiace s vekom, progredujúca cerebrálna atrofia a stav vitamínu B12 vykazujú klinicky relevantné vzájomné vzťahy. Osobitnú pozornosť si vyžadujú klinické prejavy nedostatku B12 u dojčiat a malých detí, ktorých matky trpeli nedostatkom vitamínu B12. U takýchto dojčiat sa môžu vyvinúť závažné hematologické a neurologické poruchy s trvalými škodlivými účinkami na vývoj dieťaťa [ 9 ].
Vyššie uvedené choroby a poruchy môžu byť spôsobené rôznymi faktormi (napr. liekmi), medzi ktorými sa nedostatok B12 často rozpozná príliš neskoro. Z tohto dôvodu by sa pri výskyte takýchto neurologických porúch mala vždy zvážiť možnosť nedostatku vitamínu B12. V týchto prípadoch vedie liečba vitamínom B12 k rýchlemu zmierneniu symptómov.
3. Diagnostika nedostatku B12
Neexistuje žiadny „zlatý štandard“ pre laboratórne chemické potvrdenie klinicky relevantného nedostatku vitamínu B12. V praxi sa diagnostika nedostatku vitamínu B12 vykonáva predovšetkým stanovením hladiny vitamínu B12 v sére (hladina kobalamínu v sére). Ide o lacný test s obmedzenou špecifickosťou a citlivosťou, najmä u osôb s koncentráciou vitamínu B12 < 400 ng/l. Normálne sérové hladiny založené na moderných laboratórnych chemických metódach sú 200–1000 ng/l.
Hladiny <200 ng/l (<150 pmol/l) sú istými príznakmi nedostatku B12; ale funkčný nedostatok B12 môže byť prítomný aj pri hladinách pod 450 ng/l. U osôb s koncentráciami B12 v referenčnom rozmedzí sa už môžu prejaviť klinické príznaky nedostatku vitamínu B12 [ 10 ]. Charakteristickými príkladmi sú prípady klinicky a MRI potvrdenej závažnej funikulárnej myelózy napriek normálnym hladinám vitamínu B12 a rýchlej odpovedi na substitúciu B12 [ 11 ].
V tejto hraničnej oblasti je preto potrebná ďalšia vyšetrovacia práca. Toto zahŕňa:
3.1. Stanovenie holotranskobalamínu
V krvi je vitamín B12 viazaný hlavne na bielkoviny transkobalamín a haptokorín, pričom len menšia časť viazaná na transkobalamín (asi 10 % – 25 %) je biologicky dostupná a aktívna [ 12]. Tento komplex transkobalamínu a vitamínu B12 sa nazýva holotranskobalamín (holo-TC) a jeho hladina je znížená pri nedostatku vitamínu B12. Hladiny <35 pmol/l poukazujú na nedostatok vitamínu B12 a hladiny od 35 do 50 pmol/l predstavujú „šedú oblasť“. Nedostatok vitamínu B12 je nepravdepodobný pri hladinách > 50 pmol/l. Znížená hladina holo-TC sa považuje za najskorší marker nedostatku B12. Holo-TC sa preto považuje za lepší marker ako sérum B12 na určenie stavu B12. Teoreticky by mal byť HoloTC lepším markerom ako sérový B12, ale treba uznať skutočnosť, že jeho mätúce látky nie sú dobre preskúmané, jeho krátky polčas v plazme (90 minút) a slabá špecifickosť testu HoloTC [ 13 ].
3.2. Stanovenie kyseliny metylmalónovej
Kyselina metylmalónová (MMA) sa považuje za vysoko citlivý funkčný indikátor nedostatku vitamínu B12 [ 14 , 15 ]. MMA je metabolický produkt, ktorého rozklad vyžaduje vitamín B12. Nedostatok vitamínu B12 umožňuje výrazne zvýšiť hladiny MMA. To tiež umožňuje odhaliť funkčný deficit B12, pri ktorom sa napriek normálnym hladinám kobalamínu v sére môžu vyskytnúť zvýšené hladiny MMA a klinické symptómy nedostatku B12 vo forme neurologických a/alebo hematologických porúch [ 14]. MMA možno merať v sére aj v moči. Prípady zhoršenej funkcie obličiek sa však môžu prejaviť aj zvýšeným MMA, z tohto dôvodu by sa mala stanoviť aj hladina kreatinínu, aby sa potvrdila dostatočná koncentračná kapacita obličiek. Normálny rozsah pre MMA v sére je 50–300 nmol/l. Stanovenie MMA je vysoko citlivý test, ktorý môže potvrdiť diagnózu už v počiatočných štádiách deficitu B12 a je tiež vhodným indikátorom odpovede na liečbu (substitúcia B12). Na rozdiel od stanovenia sérovej hladiny kobalamínu, ktoré je dostatočne citlivé len v prípadoch alimentárneho deficitu B12 a narušenej enterálnej absorpcie vitamínu B12, stanovenie MMA uľahčuje aj detekciu menej častých dysfunkcií v transportnej dráhe vitamínu B12 a intracelulárnej syntéze aktívnych látok. adenosylkobalamín. 16].
Ďalším nepriamym funkčným parametrom stavu vitamínu B12 je homocysteín. Táto potenciálne toxická aminokyselina je výsledkom demetylácie esenciálnej aminokyseliny metionínu, ktorej reakcia vyžaduje vitamín B12. Nedostatok vitamínu B12 vedie k hromadeniu a tým zvýšeniu hladín homocysteínu v krvi. Hladina homocysteínu v sére > 10 µmol/l teda indikuje možný nedostatok vitamínu B12. Homocysteín však nie je špecifickým markerom nedostatku B12, pretože nedostatok vitamínu B6 a kyseliny listovej môže tiež zvýšiť hladinu homocysteínu.
Stanovenie kyseliny metylmalónovej a homocysteínu sa odporúča najmä v prípadoch diagnosticky neobjasneného deficitu B12. Nedostatok vitamínu B12 možno vylúčiť s niečím blížiacim sa 100% istote, ak sú hladiny týchto metabolitov v normálnych medziach [ 16 ].
4. Výskyt nedostatku B12
Výskyt nedostatku vitamínu B12 je v praxi podceňovaný. Je to spôsobené najmä opakovane vydávanými vyhláseniami o zabezpečení dostatočného prísunu vitamínu B12 pre obyvateľstvo. Reprezentatívne údaje o súčasnom nutričnom správaní v Nemecku poskytuje National Nutrition Survey II (2008) [ 17 ]. Tento prieskum zahŕňal aj spotrebu vitamínov v Nemecku. Výskumy odhalili nedostatočný prísun vitamínu B12 u značného počtu osôb rôzneho veku a pohlavia ( tab. 1).
tab. 1/ Počet osôb s príjmom vitamínu B12 v potrave pod referenčným rozsahom vyjadrený v percentách.
| Sex | Vek v rokoch | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 19–24 | 25–34 | 35–50 | 51–64 | 65–80 | |
| ale | 7.4 | 6.8 | 8.4 | 7.9 | 9.8 |
| ženy | 32.7 | 26.4 | 24.5 | 23.0 | 26.3 |
Samotné denné hladiny príjmu potravy teda odhaľujú riziko patologického stavu nedostatku B12 u značného počtu osôb v dôsledku podvýživy.
Nie každý prípad nedostatočného príjmu vitamínov však vedie k ich nedostatku. Nedostatočný príjem vitamínov je definovaný ako príjem množstva pod referenčným denným príjmom vitamínov, ale nedostatok vitamínu znamená rozvoj klinicky relevantných, merateľných porúch alebo charakteristických symptómov nedostatku v dôsledku nedostatočného príjmu. Avšak každá osoba s nedostatočným príjmom vitamínov je tiež ohrozená rozvojom funkčného nedostatku vitamínov. Výskyt nedostatku vitamínu B12 potvrdeného laboratórnou chemickou analýzou sa u mladších osôb uvádza 5–7 % [ 8 ]. Nedostatok vitamínu B12 je rozšírený najmä u starších ľudí a bol diagnostikovaný u 10–30 % „zdravých“ osôb starších ako 65 rokov [ 3 , 18]. Napriek príjmu vitamínu B12 v množstvách presahujúcich referenčné hladiny môže osoba trpieť funkčným nedostatkom B12 [ 10 ]. Nedostatok vitamínu B12 sa považuje za celosvetový problém [ 3 ].
5. Príčiny nedostatku B12
Príčiny nedostatku vitamínu B12 sú rôzne a možno ich rozdeliť do štyroch skupín:
Diétny nedostatok
- – v dôsledku nedostatočného príjmu vitamínu B12 v potrave; rizikové skupiny zahŕňajú alkoholikov, vegetariánov/vegánov a starších ľudí.
Malabsorpcia (narušené vychytávanie vitamínu B12)
- – v dôsledku nedostatku vnútorného faktora alebo parietálnych buniek, napr. v prípadoch pernicióznej anémie, atrofickej gastritídy, postgastrektómického syndrómu
- – narušený príjem vitamínu B12 z potravy v dôsledku nedostatku žalúdočnej kyseliny (napr. v prípade dlhodobého príjmu látok inhibujúcich sekréciu kyseliny (inhibítory protónovej pumpy, H-2 blokátory)
- – liekové interakcie (napr, antibiotiká, antikonvulzíva, kolchicín, metformín, N 2 O)
Črevné choroby
- – resekcia čreva, tropická sprue, Crohnova choroba, Zollingerov-Ellingerov syndróm, intestinálny bypass, Imerslund-Grasbeckov syndróm
- – premnoženie baktérií (napr. Helicobacter)
- – Napadnutie rybou pásomnicou
- – liekové interakcie (napr. metformín, chronická expozícia N 2 O)
Narušené využitie vitamínu B12 a vrodené chyby vitamínu B12 a metabolizmu [ 19 ] Základnou príčinou je vo väčšine prípadov malabsorpcia.
5.1. Inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol) a vitamín B12
Množstvo liekov na predpis môže vyčerpať zásoby vitamínu B12, najmä u starších pacientov. Viac ako 60 % predaja inhibítorov protónovej pumpy pripadá na gastrointestinálne lieky. U pacientov, ktorých obsah žalúdočnej kyseliny bol znížený dlhodobou liečbou inhibítorom protónovej pumpy (napr. omeprazol) v dôsledku peptického ochorenia, je potrebné venovať osobitnú pozornosť príjmu vitamínu B12. Inhibítory protónovej pumpy znižujú sekréciu žalúdočnej kyseliny a tým aj črevné uvoľňovanie vitamínu B12 z potravy. Súčasný výskum naznačuje, že až 40 % osôb nad 65 rokov má nedostatočný príjem vitamínu B12 (sérové hladiny vitamínu B12 < 450 ng/l) [ 20]. Problematická je najmä skutočnosť, že nedostatok vitamínu B12 je často spojený s nedostatkom kyseliny listovej a výrazne zvyšuje riziko hyperhomocysteinémie (>10 µmol/l). Folát a vitamín B12 hrajú dôležitú úlohu vo funkcii CNS. Oba vitamíny sa podieľajú na metabolizme metionín-homocysteínu. Metionín sa aktivuje na S-adenosylmetionín (SAM), ktorý je nevyhnutný pre mnohé metylačné reakcie. Poruchy týchto procesov sa podieľajú na neurodegeneratívnych ochoreniach.
U starších jedincov je nedostatok vitamínu B12 vo väčšine prípadov spôsobený nedostatočnou tvorbou žalúdočnej šťavy (achlórhydria). Hlavnou príčinou sú zápalové procesy v sliznici žalúdka, ktoré sa vyvíjajú predovšetkým v dôsledku atrofickej gastritídy typu B so subaciditou a anaciditou, ako aj zníženou produkciou vnútorných faktorov. Vitamín B12 viazaný na bielkoviny sa preto nedostatočne uvoľňuje a vstrebáva ( Obrázok 2). Kobalamíny z potravy naviazané na proteín sa uvoľňujú v žalúdku kyselinou chlorovodíkovou a pepsínom a viažu sa na vnútorný faktor (komplex IF-B12) v reakcii závislej od pH. Bunkové vychytávanie kobalamínu v slizničnom epiteli prebieha v terminálnom ileu pomocou špecifických receptorov membrány kefkového lemu. Komplex IF-B 12 sa viaže na kubilín, ktorý iniciuje od vápnika závislú receptorom sprostredkovanú endocytózu spolu s ďalším proteínom, megalínom. Vychytávanie vitamínu B12 môže prebiehať aj nezávisle od vnútorného faktora prostredníctvom pasívnej difúzie v tenkom čreve. Tento mechanizmus však nie je veľmi účinný, pretože sa absorbuje len asi 1 % prijatej dávky vitamínu B12.
Inhibícia aktívnej absorpcie vitamínu B12 inhibítormi protónovej pumpy a metformínom (znak znamená - inhibícia).
Inhibícia aktívnej absorpcie vitamínu B12 inhibítormi protónovej pumpy a metformínom (znak znamená - inhibícia).Znížená tvorba žalúdočnej kyseliny v žalúdku starších ľudí vedie k alkalizácii prostredia tenkého čreva, čím sa eliminuje fyziologická bariéra pre mikroorganizmy. Baktérie z dolných črevných segmentov sa potom môžu vo zvýšenej miere dostať do jejuna a ilea. Premnoženie baktérií Clostridia a Campylobacter je sprevádzané zvýšenou spotrebou vitamínu B12 (premena na neaktívny kobalamid) a bakteriálnou syntézou látok, ktoré s vitamínom konkurujú o receptory v sliznici ilea. To ďalej znižuje dostupnosť vitamínu B12. U starších osôb (> 65 rokov) je atrofia žalúdočnej sliznice často spôsobená infekciou Helicobacter pylori. 2 , 21 , 22 ]. Osobám, ktoré pravidelne užívajú inhibítory protónovej pumpy na zníženie sekrécie žalúdočnej kyseliny, sa odporúča pravidelné dopĺňanie aspoň 100 µg vitamínu B12 denne v kombinácii s kyselinou listovou a vitamínom B6. Keďže množstvo aktívne absorbovaného vitamínu B12 závisí od dostupnosti vnútorného faktora (IF), niektorí autori uvažujú o maximálnej dávke lieku (napr. 1000 µg B12/deň po), čím sa umožní príjem aj malého množstva vitamínu pasívnou absorpciou. [ 2 ].
5.2. Metformín a vitamín B12
Metformín sa používa hlavne pri liečbe diabetikov 2. typu s nadváhou, pretože na rozdiel od inzulinotropných antidiabetík vo všeobecnosti nevyvoláva prírastok hmotnosti a/alebo hypoglykemické záchvaty. V skorších klinických štúdiách bola pri dlhodobej liečbe metformínom opakovane pozorovaná malabsorpcia vitamínu B12 a pokles sérových hladín vitamínu B12 až o 30 % ( Obrázok 2) [ 23 ]. Metformín vedie k narušeniu kalcium dependentnej a receptormi sprostredkovanej endocytózy komplexu vnútorný faktor-vitamín B12 v terminálnom ileu [ 2 ].
Tieto údaje sú potvrdené zisteniami súčasných štúdií. V prípadovej kontrolnej štúdii sa porovnávalo 155 diabetikov, u ktorých sa vyvinul nedostatok vitamínu B12 počas liečby metformínom (priemerné sérové hladiny vitamínu B12 148,6 ± 40,4 pg/ml (110 ± 30 pmol/l)) s 310 kontrolnými jedincami, ktorí nepreukázali žiadne nedostatok vitamínu B12 pod rovnakým liekom. Po úprave o potenciálne ovplyvňujúce faktory to viedlo k štatisticky významnej korelácii medzi trvaním a dávkovaním liečby metformínom a nedostatkom vitamínu B12. Každé zvýšenie dávky o 1 g/deň zvýšilo riziko nedostatku vitamínu B12 viac ako dvojnásobne (pomer pravdepodobnosti 2,88; 95 % interval spoľahlivosti, 2,15–3,87; p < 0,001). V porovnaní s trvaním liečby menej ako 3 roky bol pomer šancí pre trvanie liečby 3 roky a dlhšie 2,39 (95 % interval spoľahlivosti, 1,46–3,91; p = 0,001) [ 23 ]. V ďalšej štúdii so 165 diabetikmi 2. typu sa pozoroval vplyv metformínu a rosiglitazónu na stav vitamínu B12 a kyseliny listovej a hladiny homocysteínu. V tejto štúdii sa počas 6-týždňovej liečby metformínom hladiny homocysteínu zvýšili o 2,36 µmol/l a hladiny kyseliny listovej a vitamínu B12 v krvi klesli. Na druhej strane rosiglitazón nevykazoval žiadny vplyv na stav vitamínu B12 a kyseliny listovej [ 24 ]. Podobné výsledky boli pozorované v kontrolovaných intervenčných štúdiách [ 25]. V nedávnej štúdii so 126 pacientmi s diabetom bola liečba metformínom spojená s poruchou kognitívnych funkcií. Vitamín B12 a doplnky vápnika môžu zmierniť nedostatok vitamínu B12 vyvolaný metformínom a boli spojené s lepšími kognitívnymi výsledkami [ 26 ].
6. Skupiny ohrozené nedostatkom vitamínu B12
Rizikové skupiny pre nedostatok vitamínu B12 zahŕňajú hlavne
- – starší ľudia
- – vegetariáni/vegáni
- – osoby s gastrointestinálnymi ochoreniami
- – osoby so zvýšenou potrebou vitamínu B12 (tehotné ženy, dojčiace ženy, pacienti s autoimunitnými ochoreniami alebo infekciou HIV)
- – osoby dlhodobo liečené inhibítormi protónovej pumpy, metformínom alebo H-2 blokátormi
- – pacientov s ochoreniami obličiek.
Nedostatok vitamínu B12 u starších osôb (> 65 rokov) je spôsobený najmä nesprávnou funkciou vychytávania vitamínu B12 v gastrointestinálnom trakte (malabsorpcia). V štúdiách starších pacientov s nedostatkom vitamínu B12 trpelo 53 % malabsorpciou a 33 % zhubnou anémiou a len v 2 % prípadov bol tento stav pripísaný diétnej príčine. Etiológia nedostatku vitamínu B12 zostala nejasná u 11 % [ 27 ]. Okrem toho majú starší ľudia často atrofickú gastritídu alebo nedostatok žalúdočnej kyseliny z iných príčin. Vegetariáni a najmä vegáni majú zvýšené riziko vzniku deficitu B12 vzhľadom na skutočnosť, že hlavným zdrojom vitamínu B12 sú potraviny zo živočíšnych zdrojov [ 28]. V štúdii s lakto-vegetariánmi a lakto-ovo-vegetariánmi 63 % jedincov vykazovalo zvýšené hladiny kyseliny metylmalónovej (>271 nmol/l) a 73 % znížené hladiny holotranskobalamínu (<35 pmol/l). Vegáni zvýšili hladiny kyseliny metylmalónovej v 86 % prípadov a znížili hladiny holotranskobalamínu v 90 % [ 29 ]. Obzvlášť ohrozené sú aj deti od matiek s nedostatkom vitamínu B12. U týchto dojčiat sa vyvinú poruchy rastu, závažná inhibícia psychomotorického vývoja, svalová hypotónia a atrofia mozgu [ 29]. Z tohto dôvodu je nevyhnutné zabezpečiť tehotným ženám a dojčiacim matkám dostatočný príjem vitamínu B12. Podceňovaný je aj význam infestácie Helicobacter pylori alebo liečby liekmi ako metformín alebo inhibítory protónovej pumpy, ktoré vedú k rozvoju deficitu B12 [ 2 , 21 ]. Ďalším klinicky relevantným faktorom je „kobalamínová rezistencia“, pri ktorej sa môže vyvinúť funkčný deficit vitamínu B12 napriek normálnym hodnotám B12 v sére a adekvátnemu príjmu vitamínu B12 v strave [ 30 ]. Toto hľadisko treba brať do úvahy najmä u starších osôb a pacientov s ochorením obličiek a diabetes mellitus.
7. Prevencia a liečba nedostatku B12
Príčinou hematologických a neuropsychiatrických ochorení vyvolaných nedostatkom B12 je funkčný nedostatok vitamínu B12. To predstavuje potvrdenú, medzinárodne uznávanú najmodernejšiu vedu. Preto sa choroby tohto druhu musia liečiť podávaním vitamínu B12. Bolo uspokojivo preukázané, že tieto stavy možno účinne liečiť substitúciou vitamínu B12. S výmenou sa musí začať čo najskôr, aby sa zabránilo nezvratnému poškodeniu. Ako hydroxykobalamín, tak aj metylkobalamín a kyanokobalamín sú vhodnou liečbou. Najkomplexnejší dostupný katalóg experimentálnych údajov je o kyanokobalamíne.
Odporúčaný príjem vitamínu B12 (podľa nemeckej, rakúskej a švajčiarskej spoločnosti pre výživu, známy ako DACH) je 3 µg/deň pre dospelých (zdravých) a 3,5–4,0 µg/deň pre tehotné a dojčiace ženy. Pri deficitoch spôsobených alimentárnymi problémami vedú dávky 10–100 µg/deň k normalizácii hladín. Vyššie dávky sú však potrebné v prípadoch malabsorpcie, črevných ochorení alebo porúch ovplyvňujúcich využitie vitamínu B12.
Absorpcia fyziologických dávok prebieha prostredníctvom aktívneho absorpčného mechanizmu. Potravinový kobalamín viazaný na bielkoviny sa uvoľňuje v žalúdku pepsínom a kyselinou chlorovodíkovou a viaže sa na r-proteín v žalúdočnej šťave produkovanej slinnými žľazami. Kobalamín sa uvoľňuje v dvanástniku a viaže sa na vnútorný faktor (IF). IF-kobalamínový komplex sa potom pomocou špecifických receptorov absorbuje v ileu. Množstvo absorbované týmto aktívnym mechanizmom je však obmedzené na 1,5 ug v dôsledku obmedzenej prijímacej kapacity sliznice ilea. Toto maximálne množstvo sa dosiahne perorálnym podaním 10 µg vitamínu B12. Príjem vitamínu B12 je možný aj pasívnou difúziou. To si však vyžaduje vyššie dávky, pretože táto cesta absorpcie je menej účinná. V prípade závažného ochorenia, 31].
Orálne alebo parenterálne podanie?
Parenterálne podávanie je stále dominantnou metódou v klinickej praxi. Dôvodom je domnienka, že perorálne podávanie vitamínu B12 je neúčinné. To nie je v súlade so súčasným stavom poznania. Experimentálne a klinické štúdie ukázali, že liečba je dokonale realizovateľná aj perorálnym podávaním vitamínu B12. Perorálna dávka potrebná na normalizáciu stavu vitamínu B12 závisí od príčin nedostatku a závažnosti ochorenia. V prípade nedostatku z alimentárnych príčin vedie dávka 10–100 µg/deň k normalizácii hladín. Vyššie dávky sú však potrebné v prípadoch malabsorpcie, črevných ochorení alebo porúch ovplyvňujúcich využitie vitamínu B12. Randomizované dvojito zaslepené štúdie určovania dávky s denným podávaním 2,5, 100, 250, 32 ]. Preto je najnižšia dávka perorálneho kyanokobalínu treba normalizovať mierny nedostatok vitamínu B12 je viac ako 200 krát Odporúčaný denný príjem približne 3 ug denne ( aj . E .,> 500 ug za deň). Potvrdzujú to aj klinické nálezy faktorov ovplyvňujúcich hematologické a/alebo neurologické symptómy nedostatku vitamínu B12.
Klinické štúdie potvrdzujú účinnosť perorálne podávaného kyanokobalamínu pri liečbe ochorení súvisiacich s nedostatkom B12. Pri zhrnutí všetkých dostupných štúdií možno predpokladať, že pri ľahších formách nedostatku vitamínu B12, napr. v dôsledku alimentárnych príčin, by sa odporúčali dávky > 100 µg/deň kyanokobalamínu na profylaxiu a liečbu nedostatkov a foriem pri poruchách absorpcie by boli potrebné dávky 500–2000 µg/deň. Podľa recenzie Cochrane Group Účinnosť perorálne podávaného kyanokobalamínu ako kuratívnej liečby s počiatočnými dávkami 1000–2000 µg denne, potom týždenne, je potvrdená a je rovnako účinná ako parenterálne podávanie. Počiatočné parenterálne podávanie sa odporúča iba pri závažných neurologických poruchách, aby sa dosiahol rýchly nástup vitamínu B12 [ 33 ].
8. Kognitívne zlepšenie
Medzi najdôležitejšie parametre ovplyvňujúce kvalitu života seniorov patrí ich nutričný a mikronutričný stav. Z rôznych dôvodov sú starší ľudia vystavení zvýšenému riziku nedostatku mikroživín. Okrem zmien orgánov súvisiacich s vekom a chronických ochorení zohráva úlohu aj pravidelný príjem rôznych liečivých látok (napr. metformín, inhibítory protónovej pumpy) [ 2 ]. V tomto ohľade je kritickou mikroživinou vitamín B12, ktorého absorpcia a využitie je u starších jedincov (> 60 rokov) často obmedzené. Ako ukazujú aktuálne výsledky štúdie Oxfordskej univerzity, zlepšený príjem vitamínu B12 u starších ľudí môže výrazne znížiť riziko atrofie mozgu súvisiacej s vekom [ 34 ].
Metylačné reakcie závislé od vitamínu B12 hrajú ústrednú úlohu v intermediárnom metabolizme. Vitamín B12 reguluje spolu s kyselinou 5-metyl-tetrahydrolistovou remetyláciu homocysteínu na l- metionín a následnú tvorbu S-adenosylmetionínu (SAM) závislú od ATP. SAM je nevyhnutný pre väčšinu biologických metylačných reakcií vrátane metylácie myelínu, neurotransmiterov a fosfolipidov (napr. fosfatidylcholínu). Nedostatok vitamínu B12 a/alebo kyseliny listovej v strave je jednou z najčastejších príčin hyperhomocysteinémie.
Zvýšenie plazmatických hladín homocysteínu je indikáciou poruchy metabolizmu metylových skupín, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom poškodenia neurónov, poruchou bunkovej proliferácie a zvýšenou tendenciou k zlomeniu chromozómových reťazcov. Podľa štúdií latentný nedostatočný prísun vitamínu B12 a zvýšené plazmatické hladiny homocysteínu (>10 µmol/l) u starších osôb sú spojené s poklesom kognitívnej výkonnosti [ 35 , 36 , 37 ]. Rozptyl v testoch kognitívnej výkonnosti u starších osôb sa pripisuje, bez ohľadu na inteligenčný kvocient, hladinám homocysteínu v približne 11 % prípadov [ 38]. Výskyt depresie u starších ľudí je tiež často spojený s nízkym stavom vitamínu B12 a zvýšenými hladinami homocysteínu. Hyperhomocysteinémia as ňou spojená hypometylácia CNS sa tiež považuje za nezávislý rizikový faktor pre demenciu Alzheimerovho typu (DAT) ( Obrázok 3). Vo veľkej Framinghamskej štúdii sa riziko Alzheimerovej choroby takmer zdvojnásobilo pri hladinách homocysteínu > 14 µmol/l [ 39 ]. Zvýšené hladiny homocysteínu sú u starších jedincov spojené s menším hipokampom a zvýšenou mierou atrofie mediálneho temporálneho laloku a bielej hmoty [ 40 , 41 , 42 ].
Možné neurotoxické účinky homocysteínu (model).
Nedávna perspektívna štúdia Oxfordskej univerzity vykonaná so 107 osobami vo veku 61 až 87 rokov ukazuje významnú súvislosť medzi stavom vitamínu B12 a veľkosťou mozgu. Okrem kognitívnych testov a merania mozgu pomocou MRI sa u zdravých jedincov na začiatku štúdie a raz ročne zaznamenávali hladiny vitamínu B12 a holotranskobalamínu (holoTC) v plazme. Po 5 rokoch bola atrofia mozgu súvisiaca s vekom najpokročilejšia u jedincov s najnižším stavom vitamínu B12. V porovnaní s účastníkmi štúdie s najvyššími východiskovými hladinami vitamínu B12 bol najnižší tertil (hladiny vitamínu B12 v plazme <308 pmol/l, hladiny holotranskobalamínu v plazme <54 pmol/l) spojený s viac ako 6-násobne zvýšeným rizikom straty objemu mozgu (pomer pravdepodobnosti 6,17; 95 % interval spoľahlivosti, 1,25–30,47). 34].
V nedávnej randomizovanej a dvojito zaslepenej intervenčnej štúdii (štúdia VITACOG) zahŕňajúcej 168 starších osôb s miernou kognitívnou poruchou (vek: > 70 rokov), suplementácia vitamínu B12 (500 p, g/deň, po), kyseliny listovej (0,8 mg /deň, po) a vitamín B6 (20 mg/deň, po) počas 24 mesiacov významne spomalili progresiu mozgovej atrofie a zníženie kognitívnej výkonnosti (o 53,3 %, p = 0,001) v porovnaní so skupinou s placebom v r. subjekty s hladinami homocysteínu >13 µmol/l. Zrýchlená rýchlosť mozgovej atrofie u starších ľudí s miernou kognitívnou poruchou môže byť spomalená liečbou vitamínmi B znižujúcimi homocysteín [ 43]. Vitamín B12, kyselina listová a vitamín B6 znižujú homocysteín, čo priamo vedie k zníženiu atrofie sivej hmoty, čím sa spomaľuje kognitívny pokles. Suplementácia vitamínu B môže spomaliť atrofiu špecifických oblastí mozgu, ktoré sú kľúčovou zložkou procesu Alzheimerovej choroby a ktoré sú spojené s kognitívnym poklesom [ 44 ].
9. Závery
Výskytu nedostatku vitamínu B12 sa doteraz v ortodoxnej lekárskej praxi venovalo príliš málo pozornosti. Najmä starší ľudia, pacienti s dlhodobou liečbou a pacienti s neurologickými poruchami môžu mať prospech z adjuvantného podávania vitamínu B12. Vitamín B12 môže zlepšiť kognitívnu výkonnosť a znížiť riziko atrofie mozgu.
Konflikt záujmov
Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.
Pridaj komentár
Prepáčte, ale pred zanechaním komentára sa musíte prihlásiť.